线粒体病（MD）是由核DNA或线粒体DNA（mtDNA）致病性变异引起能量代谢受损的遗传异质性疾病。

MD患病率约为1:4300，是成人最常见的遗传性神经系统疾病。

线粒体糖尿病（mDM）是MD最常见的内分泌表现，但其特征尚未被完全阐明。

美国糖尿病协会将糖尿病（DM）分为1型（T1DM）、2型（T2DM）或妊娠期糖尿病，而mDM被归类为“特殊类型DM”。

特殊类型DM还包括药物或化学物诱导的DM及几种遗传类型，如青少年的成人起病型糖尿病（MODY）。

mDM发生于多种MD基因型，最常见与mtDNA m.3243A>G变异相关，该变异可呈不同临床表现，包括母系遗传性糖尿病伴耳聋（MIDD）与线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒及卒中样发作（MELAS）。

mDM临床病程具有异质性，现有描述仍然有限，主要集中于常见MD基因型。

mDM病理机制可能包括胰岛素分泌受损、胰岛素抵抗或两者兼有，但仍未明确。

mDM治疗指导匮乏，对二甲双胍的担忧以及乳酸酸中毒的潜在风险使治疗决策复杂化，且缺乏来自大型队列的真实世界数据。

研究结果

人群特征和mDM患病率

研究纳入的2399例经基因确诊MD患者中，281例（12%，172例[61%]女性）患有显性mDM，31例（1%，包括2名儿童）为糖耐量受损（IGT），23例（1%）为短暂性mDM。

其余2064例（86%）无mM，作为对照。

mDM患者的HbA1c显著高于无mM患者（7.0% [6.5-7.4] vs 5.4% [5.3-5.7]；

P<0.0001）。

mDM相关基因型

研究鉴定了31种与mDM相关的独特基因型。

对于登记条目总数≥20的基因型，mDM患病率见图2A。

频率最高的是m.3243A>G变异携带者（177/360 [49%]）。

与德国正常人群相比，m.3243A>G变异患者在18-79岁之间每个年龄组患mDM比值均更高，见图3。

mDM表型与临床表现

图2B显示了条目≥20的表型的mDM患病率。

mDM在2例中为孤立性（无其他症状）；

大多数患者表现为多系统受累，常见神经、肌肉骨骼、耳科/发声和眼科特征。

MD发病与mDM发病之间的平均间隔为8.5年，因基因型而异，从m.3243A>G的7.5年到多重mtDNA缺失组的13.2年不等。

图1. 研究流程

图2 不同基因型和表型中线粒体糖尿病的患病率

图3 不同年龄组中线粒体糖尿病的患病率

mDM发病年龄

mDM发病年龄范围为4.0岁至67.7岁。

各基因型组间mDM发病存在显著差异（P<0.0001），其中m.3243A>G组mDM发病风险显著增加，该组中位发病年龄为47.7岁（IQR 45.2–52）。

图4. 线粒体糖尿病发病年龄的Kaplan-Meier曲线

mDM危险因素

在校正了性别、BMI、种族、高血压、血脂异常和吸烟的Cox比例风险模型中，与其他基因型相比，m.3243A>G基因型组患者发生mDM风险更高（HR 10.3，95%CI 5.2-20.4；

P<0.0001），见图5。

多重mtDNA缺失、单一mtDNA缺失和原发性LHON变异基因型组，以及性别、BMI、种族、吸烟、高血压和血脂异常存在均未显示发生mDM风险增加。

图5. 线粒体糖尿病发生的Cox比例风险模型

多发性神经病、视网膜病和肾病患病率

多发性神经病、视网膜病和肾病是公认的DM并发症，但也在MD表型谱内发生。

为了评估这些情况是否与mDM相关，我们将比较限制在m.3243A>G基因型组内，以尽量减少表型偏倚。

多发性神经病和视网膜病在mDM患者中显著更频繁，而肾病患病率在组间无显著差异。

心血管危险因素

在校正性别、年龄、BMI、血脂异常/高血压及血液中异质性水平后，mDM的存在与高血压发生显著相关（OR 5.42，95%CI 1.08-27.21；

P=0.040），未发现与血脂异常有显著关联。

降糖治疗

在mDM患者中，140/281（50%）使用胰岛素，111/281（40%）接受非胰岛素降糖药，最常见的是二甲双胍，8/50使用者停用二甲双胍（图6A）。

接受胰岛素治疗的患者数量因基因型而异（图6B）。

首次使用胰岛素时的平均年龄为27.8岁。

关于血糖控制，总体纵向HbA1c轨迹随时间保持相对稳定，范围从6.9%到7.5%。

文献综述揭示了m.3243A>G携带者中与二甲双胍应用存在时间关联的神经系统事件，但也有报道称长期使用无不良事件。

图6. 线粒体糖尿病患者的抗糖尿病治疗方案

研究结论

综上所述，线粒体糖尿病（mDM）可定义为：在经基因确诊的线粒体病（MD）背景下发生、且不能用其他糖尿病（DM）类型解释的糖尿病。

mDM在MD患者中常见，且个体风险高度依赖于特定基因型（如mtDNA m.3243A>G变异）。

mDM发病年龄范围广泛，从儿童早期直至成年晚期。

其病理生理机制似乎同时涉及胰岛素分泌能力受损以及（至少在一定程度上）胰岛素抵抗。

治疗方面，胰岛素治疗较口服及其他非胰岛素类皮下降糖药物更为常用，且大多数使用二甲双胍的患者治疗过程平稳。

尽管如此，仍有必要开展前瞻性的、基于基因分型的研究，以推动循证的、个体化管理策略的制定。

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